В 30-е годы 14 века в жизни Восточной Церкви назревали события, поставившие святителя Григория в ряд великих вселенских апологетов Православия. Около 1330 года в Константинополь из Калабрии приехал ученый монах Варлаам. Вскоре Варлаам поехал на Афон, познакомился там с укладом духовной жизни исихастов и, на основании догмата о непостижимости существа Божия, объявил умное делание еретическим заблуждением. Варлаам вступил в спор с монахами и пытался доказать тварность Фаворского Света; при этом он не стеснялся поднимать на смех рассказы иноков о молитвенных приемах и о духовных озарениях.
Святитель Григорий выступил с речью о защите учение о Божественном Фаворском Свете. На Константинопольском Соборе 1341 года в храме Святой Софии произошел спор святителя Григория Паламы с Варлаамом, сосредоточившийся на природе Фаворского Света. 27 мая 1341 года Собор принял положения святителя Григория Паламы о том, что Бог, недоступный в Своей Сущности, являет Себя в энергиях, как Фаворский Свет, которые обращены к миру и доступны восприятию, но являются не сотворенными. Хотя учение Варлаама было осуждено, как ересь, и сам он предан анафеме, споры между паламитами и варлаамитами не закончились. Патриарх отлучил святителя Григория от Церкви (1344) и подверг темничному заключению, которое продолжалось три года. В 1347 году, когда Иоанна XIV на патриаршем престоле сменил Исидор (1347-1349), святитель Григорий Палама был освобожден и возведен в сан архиепископа Солунского. В 1351 году Влахернский Собор торжественно засвидетельствовал православность его учения.
За три года до кончины святитель Григорий вернулся в Солунь. Накануне его преставления ему явился в видении святитель Иоанн Златоуст. Со словами «В горняя! В горняя!» святитель Григорий Палама мирно преставился к Богу 14 ноября (по старому стилю) 1359 года. В 1368 году он был канонизирован на Константинопольском Соборе при Патриархе Филофее (1354-1355, 1362-1376), который написал житие и службу святителю.
